中國(guó)藥典中散裝注射用水和包裝注射用水概念定義

在制藥行業(yè)，注射用水（Water for Injection, WFI），是至關(guān)重要的起始物料和工藝輔助材料。其質(zhì)量直接關(guān)系到最終藥品，（尤其是注射劑、生物制品、眼用制劑等無(wú)菌產(chǎn)品）的安全性和有效性。

中國(guó)藥典（ChP）對(duì)注射用水的生產(chǎn)、儲(chǔ)存、分配和使用有著嚴(yán)格的規(guī)定。包裝注射用水和散裝注射用水在應(yīng)用場(chǎng)景和法規(guī)符合性方面既有共性也有區(qū)別。

一、注射用水（WFI）的定義與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（中國(guó)藥典要求）

定義（ChP通則 0261 制藥用水）：注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。通常采用蒸餾法（經(jīng)典可靠的方法，如多效蒸餾、蒸汽壓縮蒸餾）或膜分離法（如反滲透結(jié)合其他技術(shù)如電去離子EDI/電除鹽，但需充分驗(yàn)證）制備

關(guān)鍵質(zhì)量屬性：

化學(xué)純度：符合純化水的所有檢查項(xiàng)目（性狀、pH值、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳TOC、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度）。其中電導(dǎo)率和總有機(jī)碳（TOC）是關(guān)鍵的在線/快速監(jiān)測(cè)指標(biāo)。
微生物限度： < 10 CFU/100ml。這是一個(gè)非常嚴(yán)格的要求。
細(xì)菌內(nèi)毒素： < 0.25 EU/ml。這是區(qū)分WFI和純化水的核心指標(biāo)，對(duì)注射劑安全性至關(guān)重要。
無(wú)菌： WFI本身在制備后不是無(wú)菌的，但用于無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，其使用點(diǎn)必須滿足無(wú)菌工藝的要求（如除菌過(guò)濾或隨產(chǎn)品最終滅菌）。

二、散裝注射用水（Bulk WFI）的應(yīng)用

定義：指在制藥企業(yè)內(nèi)，通過(guò)經(jīng)驗(yàn)證的系統(tǒng)（包括制備、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)）生產(chǎn)出來(lái)的，以非最終包裝形式（通常通過(guò)管道系統(tǒng)輸送）提供給使用點(diǎn)的注射用水。

主要應(yīng)用場(chǎng)景：

注射劑/無(wú)菌制劑的配制：作為注射劑、滴眼液等無(wú)菌產(chǎn)品的主要溶劑或稀釋劑。
無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備的最終淋洗：直接接觸產(chǎn)品內(nèi)表面的設(shè)備（如配液罐、灌裝線、管道、膠塞/鋁蓋清洗機(jī)、凍干機(jī)腔室、無(wú)菌隔離器內(nèi)部）在清潔后，必須使用WFI進(jìn)行最終淋洗，以去除清潔劑殘留并確保極低的內(nèi)毒素和微生物水平。
無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸內(nèi)包材（如西林瓶、安瓿、膠塞、鋁蓋）的最終清洗：清洗后需達(dá)到WFI的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并控制微生物和內(nèi)毒素。
清潔溶液的配制：用于配制清潔關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備（尤其是直接接觸產(chǎn)品）的溶液，此時(shí)溶液本身需要滿足低微生物和內(nèi)毒素要求。
蒸汽滅菌器的蒸汽源（如適用）：某些滅菌器（如純蒸汽滅菌器）要求使用WFI級(jí)別的蒸汽（即純蒸汽），其冷凝水需符合WFI標(biāo)準(zhǔn)。
生物制品/細(xì)胞培養(yǎng)的培養(yǎng)基或緩沖液配制基礎(chǔ)：對(duì)水質(zhì)要求極高。

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圖1：散裝注射用水系統(tǒng)

法規(guī)符合性關(guān)鍵點(diǎn)（ChP & GMP）：

系統(tǒng)驗(yàn)證與確認(rèn)：

制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)完整的DQ/IQ/OQ/PQ驗(yàn)證，證明其能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)符合ChP標(biāo)準(zhǔn)的WFI。

關(guān)鍵參數(shù)監(jiān)測(cè)（在線電導(dǎo)率、TOC、溫度、流量、壓力）。
在線監(jiān)測(cè)與控制：分配系統(tǒng)的總送、總回和使用點(diǎn)必須安裝在線電導(dǎo)率和TOC監(jiān)測(cè)儀（ChP要求）。溫度監(jiān)控也很關(guān)鍵。數(shù)據(jù)應(yīng)實(shí)時(shí)記錄并報(bào)警。
定期監(jiān)測(cè)與趨勢(shì)分析：按批準(zhǔn)的取樣計(jì)劃（包括頻率和取樣點(diǎn)）進(jìn)行離線檢測(cè)（如微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、全項(xiàng)化學(xué)檢測(cè)）。進(jìn)行趨勢(shì)分析，評(píng)估系統(tǒng)受控狀態(tài)。
預(yù)防性維護(hù)：對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行嚴(yán)格的維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃，包括過(guò)濾器更換、膜清洗/更換、儀表校準(zhǔn)、鈍化等。
變更控制與偏差管理：任何對(duì)系統(tǒng)的變更需評(píng)估對(duì)水質(zhì)的影響并進(jìn)行必要驗(yàn)證。水質(zhì)超標(biāo)必須徹底調(diào)查并采取CAPA。
文件記錄：所有操作、監(jiān)控、維護(hù)、驗(yàn)證、校準(zhǔn)、清潔消毒、檢測(cè)結(jié)果、調(diào)查等必須有完整、準(zhǔn)確、可追溯的記錄。
制備工藝的可靠性（如蒸餾器效率、膜完整性）。
儲(chǔ)存條件（如溫度維持>70°C以上循環(huán)或<4°C儲(chǔ)存以防止微生物滋生，材質(zhì)為316L不銹鋼或其他惰性材料，噴淋球覆蓋）。
分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)（避免死角、坡度、適當(dāng)?shù)牧魉倬S持湍流）。
消毒/滅菌程序的有效性（如純蒸汽滅菌、過(guò)熱水滅菌、化學(xué)消毒及其去除驗(yàn)證）。

三、包裝注射用水（Packaged WFI）的應(yīng)用

定義：指將符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的注射用水在符合GMP的條件下灌裝入最終容器（如塑料袋、塑料桶、玻璃瓶）并密封后，供使用的注射用水。其包裝形式便于運(yùn)輸和使用。

主要應(yīng)用場(chǎng)景：

DS 端上下游溶液配制或 DP 端非最終滅菌無(wú)菌制劑的配制(小規(guī)模/特殊場(chǎng)合): 在某些特殊情況下(如研發(fā)、小批量生產(chǎn)、細(xì)胞治療產(chǎn)品)，可能使用預(yù)包裝 WFI作為起始溶劑，但需特別注意其開啟后的微生物控制和使用時(shí)限驗(yàn)證。
無(wú)菌操作過(guò)程的沖洗/稀釋：在無(wú)菌操作臺(tái)（如BSC、RABS、隔離器）內(nèi)，用于沖洗無(wú)菌器械（如鑷子、剪刀）、溶解無(wú)菌粉末、稀釋無(wú)菌溶液等。
實(shí)驗(yàn)室分析：作為某些高靈敏度分析實(shí)驗(yàn)（如HPLC、MS、細(xì)胞培養(yǎng)、內(nèi)毒素檢測(cè)）的試劑水，要求極低的TOC和內(nèi)毒素。
作為清潔劑：用于清潔無(wú)菌操作區(qū)域內(nèi)的設(shè)備表面或部件（需結(jié)合消毒劑），或作為某些清潔程序的最終沖洗水。
制藥設(shè)備（非直接接觸產(chǎn)品內(nèi)表面）的最終淋洗。
作為起始原料生產(chǎn)純蒸汽（非常規(guī)）：在特定小型設(shè)備中可能使用。

法規(guī)符合性關(guān)鍵點(diǎn)（ChP & GMP）：

原水質(zhì)量：用于灌裝的WFI必須符合ChP注射用水標(biāo)準(zhǔn)。

包裝過(guò)程：

必須在C級(jí)或更高潔凈度環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封操作（根據(jù)產(chǎn)品最終滅菌與否和工藝要求，可能需在B級(jí)背景下的A級(jí)）。
包裝容器和密封件必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔和滅菌（或除熱原）程序（如清洗、硅化、滅菌、去熱原），確保其不會(huì)引入污染物、微生物和內(nèi)毒素，并與WFI相容。
灌裝設(shè)備需清潔、消毒/滅菌。
過(guò)程需進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬（培養(yǎng)基灌裝）驗(yàn)證（如果是無(wú)菌灌裝）。
包裝容器：材質(zhì)應(yīng)惰性、無(wú)溶出物、不吸附、能提供足夠保護(hù)（如避光）。常用低密度聚乙烯（LDPE）袋/桶、玻璃瓶等。
滅菌（如適用）：包裝好的WFI通常不需要終端滅菌（因?yàn)樵甒FI不是無(wú)菌的，且終端滅菌可能影響包裝完整性或水質(zhì)）。其微生物控制主要依賴原水質(zhì)量、無(wú)菌灌裝工藝和包裝完整性。強(qiáng)調(diào)：包裝WFI本身不是無(wú)菌產(chǎn)品！其標(biāo)簽應(yīng)清晰說(shuō)明這一點(diǎn)。
標(biāo)簽：標(biāo)簽必須清晰包含：
品名：“包裝注射用水” (ChP 2020年版增補(bǔ)本明確規(guī)定，區(qū)別于散裝WFI和作為成品的“注射用水”)。
批號(hào)。
生產(chǎn)日期和有效期（基于容器完整性和儲(chǔ)存條件驗(yàn)證）。
規(guī)格（體積）。
儲(chǔ)存條件。
生產(chǎn)者名稱和地址。
注明“非無(wú)菌”或“使用前需滅菌”（除非已驗(yàn)證為無(wú)菌灌裝并標(biāo)注為無(wú)菌，但這非常罕見且要求極高）。
注明“僅用于制藥工業(yè)”或類似說(shuō)明。
每批包裝WFI必須進(jìn)行放行檢驗(yàn)，至少包括性狀、pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、TOC、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度。必須符合ChP注射用水項(xiàng)下所有規(guī)定。
微生物限度檢查方法：應(yīng)采用薄膜過(guò)濾法（ChP通則 1105，通常每膜過(guò)濾量不少于200ml），并符合<10 CFU/100ml的要求。
穩(wěn)定性/儲(chǔ)存：需進(jìn)行穩(wěn)定性考察，驗(yàn)證在標(biāo)示的儲(chǔ)存條件下（通常要求陰涼、避光保存）和開啟后使用時(shí)限（如果適用）內(nèi)，水質(zhì)持續(xù)符合ChP標(biāo)準(zhǔn)，特別是微生物和內(nèi)毒素。
供應(yīng)商管理：如果是外購(gòu)，必須對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的審計(jì)和批準(zhǔn)，并簽訂質(zhì)量協(xié)議。

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圖2：包裝注射用水

四、總結(jié)：應(yīng)用與法規(guī)符合性的核心差異

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五、關(guān)鍵法規(guī)符合性要點(diǎn) （兩者共同及強(qiáng)調(diào)）

源頭達(dá)標(biāo)：無(wú)論是散裝還是包裝，其水質(zhì)必須嚴(yán)格符合中國(guó)藥典“注射用水”項(xiàng)下的所有化學(xué)、微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素要求。
防止污染與滋生：整個(gè)生命周期（生產(chǎn)、儲(chǔ)存、分配、包裝、使用）必須設(shè)計(jì)并實(shí)施有效的措施，最大限度地防止微生物污染和內(nèi)毒素滋生。對(duì)散裝水系統(tǒng)，這體現(xiàn)在設(shè)計(jì)（死角、坡度、材質(zhì)、循環(huán)）、溫度控制（熱循環(huán)或冷儲(chǔ)存）和消毒程序。對(duì)包裝水，體現(xiàn)在包裝環(huán)境、容器滅菌/去熱原、密封完整性和儲(chǔ)存條件。
驗(yàn)證是基礎(chǔ)：
散裝水：系統(tǒng)驗(yàn)證（生命周期）是核心。
包裝水：工藝驗(yàn)證（特別是無(wú)菌灌裝工藝的培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證）和容器密封性驗(yàn)證/滅菌去熱原驗(yàn)證是核心。每批放行檢驗(yàn)是關(guān)鍵控制。
持續(xù)監(jiān)控與趨勢(shì)分析：散裝水依賴強(qiáng)大的在線監(jiān)控和定期離線檢測(cè)及趨勢(shì)分析。包裝水雖然以批次放行為主，但生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控、工藝監(jiān)控和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析同樣重要。
明確標(biāo)識(shí)：包裝注射用水的標(biāo)簽必須清晰注明“包裝注射用水”，以區(qū)別于散裝水和作為成品的注射劑“注射用水”，并明確其非無(wú)菌狀態(tài)（除非特殊情形）。
記錄與追溯：所有活動(dòng)必須有完整、準(zhǔn)確、可追溯的記錄，符合GMP數(shù)據(jù)完整性要求。

六、結(jié)論

包裝注射用水和散裝注射用水是WFI在不同應(yīng)用場(chǎng)景下的存在形式。散裝WFI是制藥生產(chǎn)（尤其無(wú)菌產(chǎn)品）的生命線，其法規(guī)符合性高度依賴于經(jīng)過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證、持續(xù)監(jiān)控和維護(hù)的制備與分配系統(tǒng)。包裝WFI則主要作為無(wú)菌操作過(guò)程中的輔助物料或特定場(chǎng)合的替代品，其法規(guī)符合性核心在于包裝過(guò)程的控制（環(huán)境、無(wú)菌工藝、容器處理）、每批成品的全項(xiàng)檢驗(yàn)放行以及符合規(guī)定的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)（特別是名稱“包裝注射用水”和“非無(wú)菌狀態(tài)”的注明）。

七、百林科水化產(chǎn)品解決方案

百林科（BioLink）HydroLinX? 系列提供即用型、符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的包裝注射用水，可作為制藥企業(yè)散裝WFI系統(tǒng)的補(bǔ)充或替代方案，尤其適用于特定場(chǎng)景。其價(jià)值在于：

即用性：省去用戶自建復(fù)雜WFI系統(tǒng)的投資和驗(yàn)證。
水質(zhì)符合性 (ChP 基礎(chǔ))：百林科對(duì)每一生產(chǎn)批次進(jìn)行完整的ChP注射用水項(xiàng)下檢測(cè)，包括：性狀、pH、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、TOC、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度 (<10 CFU/100ml)、細(xì)菌內(nèi)毒素 (<0.25 EU/ml)。
生產(chǎn)環(huán)境、無(wú)菌灌裝工藝、包裝容器材質(zhì)驗(yàn)證。
標(biāo)簽與標(biāo)識(shí) (ChP & GMP 強(qiáng)制)：名稱、貨號(hào)、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、規(guī)格、存儲(chǔ)條件、生產(chǎn)商信息、關(guān)鍵警示信息、用途說(shuō)明。
合規(guī)性基礎(chǔ)：供應(yīng)商承擔(dān)了水質(zhì)控制、無(wú)菌灌裝工藝驗(yàn)證、包材處理驗(yàn)證等主要合規(guī)責(zé)任，并提供相關(guān)文件。
靈活性：多種規(guī)格適應(yīng)不同需求。
穩(wěn)定性有效期驗(yàn)證、接受客戶審計(jì)。

同時(shí)，百林科也提醒用戶注意：

“包裝注射用水” ≠ “無(wú)菌注射用水”：其非無(wú)菌狀態(tài)是法規(guī)核心要求，標(biāo)簽必須清晰注明，使用時(shí)必須采取適當(dāng)控制措施（如除菌過(guò)濾）。百林科包裝注射用水標(biāo)簽有明確標(biāo)識(shí)無(wú)菌。
供應(yīng)商管理是生命線：用戶必須進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)、簽訂質(zhì)量協(xié)議、審核每批COA，并執(zhí)行基于風(fēng)險(xiǎn)的入廠控制。
自身責(zé)任不轉(zhuǎn)移：用戶仍需確保在自身工藝中使用該物料是合適的（相容性、使用方式驗(yàn)證如開啟后時(shí)限），并承擔(dān)最終產(chǎn)品質(zhì)量責(zé)任。
百林科注射用水僅適用于研究或工業(yè)生產(chǎn)，不可用于治療用途。

百林科（BioLink）HydroLinX? 系列提供的包裝注射用水，是制藥行業(yè)在特定場(chǎng)景下（核心是潔凈區(qū)內(nèi)無(wú)菌操作輔助）滿足中國(guó)藥典（ChP）注射用水質(zhì)量要求及其他國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)要求的一種合規(guī)且便捷的解決方案。

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