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集采壓力下的“百抗時代”，抗體企業(yè)如何殺出重圍？

抗體藥物發(fā)展距今已有35年歷史，其中近50%的藥物在2015年-2021年期間獲批。圖1和圖2顯示了截止到2021年FDA歷年批準(zhǔn)抗體藥物的情況以及抗體的形式?？梢钥闯?，獲批的抗體主要包括幾種形式：單抗，ADC，抗體片段以及雙抗等。隨著同類靶點(diǎn)密集上市導(dǎo)致競爭加劇以及集采的帶來的成本壓力，讓越來越多的客戶開始聚焦在臨床期間以及上市后采用國產(chǎn)化proteinA親和填料實現(xiàn)降本增效的目的。

圖1：2021年抗體藥物獲批進(jìn)入百抗時代

圖2：抗體相關(guān)藥物的不同種類

（以上資料來源于Nature Reviews Drug Discovery）

無論是單抗，雙抗或更加多樣化的Fc融合蛋白等，在下游層析工藝中都會優(yōu)先選擇ProteinA作為快速、高效的捕獲手段，而整個親和步驟也是抗體的下游工藝中成本占比最高的步驟。

針對常見工藝，想要降低成本往往有兩個方向可供選擇：1. 使用國產(chǎn)替代，或是 2. 采用新型工藝（連續(xù)流）。在當(dāng)下階段，搭建連續(xù)流平臺依然存在諸多挑戰(zhàn)（工藝成熟性，申報時的法規(guī)挑戰(zhàn)，高昂的早期設(shè)備投入等）。因此，選擇國產(chǎn)替代已經(jīng)成為國內(nèi)絕大多數(shù)生物制造企業(yè)的最佳選擇。

圖3: 抗體的批次生產(chǎn)流程與連續(xù)流生產(chǎn)流程圖示（2021 Contribution of protein A step towards cost of goods）

那么我們應(yīng)當(dāng)如何評價一款國產(chǎn)化的ProteinA能否成為可靠的替代方案呢？

通過總結(jié)客戶關(guān)心的要素，我們歸納了以下幾個點(diǎn)：

載量與批次間穩(wěn)定性

動態(tài)載量（DBC），是考察一個親和填料最重要的指標(biāo)，載量高意味著減少使用體積，從而直接減少成本；同時載量高也帶來間接的處理效率的提升。隨著技術(shù)的進(jìn)步，目前基本上新生代的proteinA 填料都能做到非常高的水平。比如百林科的MaXtar ARPA，在放行標(biāo)準(zhǔn)中，均能達(dá)到80mg/ml 以上的載量，而在不同的應(yīng)用場景中，MaXtar ARPA相比于進(jìn)口以及國產(chǎn)品牌，均能表現(xiàn)突出的優(yōu)勢。

此外，在具備高載量的同時，批次間的一致性也非常重要，百林科MaXtar ARPA親和填料就可以控制在2% 的批次間差異。

圖4：MaXtar ARPA在單抗以及雙抗上的載量情況

使用壽命

使用壽命（life cycle）是另一個關(guān)鍵因素。壽命長意味著可以更少的更換填料的批次。在測試時，可以考慮快速的泡堿實驗，或者采用常規(guī)料液進(jìn)行逐次的驗證。在此過程中，需要重點(diǎn)關(guān)注CIP的清洗方法問題。在20年前，能耐受0.1M NaOH進(jìn)行CIP，就是技術(shù)的巨大革新，隨著技術(shù)的進(jìn)步，耐受0.5M也已經(jīng)成為了很多ProteinA 填料的重要分水嶺。百林科的MaXtar ARPA親和層析填料可以在0.5M NaOH的CIP條件下實現(xiàn)150-200 life cycle，實屬眾多國產(chǎn)ProteinA填料中的佼佼者。

圖 5：MaXtar ARPA 通過快速泡堿法的載量表現(xiàn)

流速與壓力

很多填料因為材質(zhì)與生產(chǎn)方式不同，在后期裝柱使用過程中也會存在顯著的差異。多數(shù)情況下，瓊脂糖填料與聚合物材質(zhì)相比，具備更好的批次間一致性以及較低的壓力流速曲線。我們也測試了MaXtar ARPA在不同規(guī)格下壓力流速曲線對比。

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圖 6&7：20cm 柱高下MaXtar ARPA 在26mm & 300mm柱子上的壓力流速曲線

合規(guī)及審計

即使以上幾關(guān)層層順利通關(guān)，是否意味著填料就可以納入生產(chǎn)體系吶？

答案一定是No！

填料作為生物藥物生產(chǎn)中的關(guān)鍵原材料，在生產(chǎn)管理中尤為重要。通過現(xiàn)場審計，才能更直觀的判斷供應(yīng)商是否更滿足工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)以及對接GMP的物料管理嚴(yán)格要求。同時在現(xiàn)場審計中可以更直觀感受供應(yīng)商各方面能力：

- 是否具備穩(wěn)定的生產(chǎn)能力？

- 廠房認(rèn)證資質(zhì)，質(zhì)量體系文件是否齊全？

- 生產(chǎn)是否合規(guī)？

- 生產(chǎn)過程管理是否規(guī)范合理？

- 跟客戶溝通是否更加透明等等？

點(diǎn)擊這里查看百林科MaXtar ARPA親和填料

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