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守護女性健康的HPV疫苗，要克服哪些純化挑戰(zhàn)？

宮頸癌是女性中第四常見的癌癥，超過95%的宮頸癌是由性傳播HPV病毒引起的。人類乳頭瘤病毒（HPV）是一種常見的性傳播病毒，全球范圍內(nèi)約有30%的女性感染過該病毒。據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有30萬人死于由HPV引起的癌癥，其中大多數(shù)是發(fā)生在發(fā)展中國家的女性。通過增加獲得有效疫苗的機會來避免宮頸癌的發(fā)展是減少不必要的疾病和死亡的非常重要的一步，HPV疫苗是人類第一個用于預(yù)防惡性腫瘤的疫苗，具有劃時代的意義。HPV疫苗在國內(nèi)上市后，受到很多女性的關(guān)注，可以有效預(yù)防宮頸癌等相關(guān)疾病，并且安全，可靠。

HPV病毒目前有大約200種已知類型，其中16和18型是最為常見的高危型別。現(xiàn)有的的HPV疫苗主要分為三種：第一種是二價疫苗，主要針對HPV16和HPV18兩種亞型的疫苗；第二種四價疫苗可對抗HPV16、HPV18、HPV6和HPV11的感染，其中HPV6和HPV11亞型毒株是90%的生殖器疣的元兇；第三種是九價疫苗，在四價HPV疫苗基礎(chǔ)上又增加了5種新的HPV類型，包括HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58。九價HPV疫苗可以預(yù)防宮頸癌、外陰癌、肛門癌及陰道癌等癌癥，也可預(yù)防生殖器疣等疾病。

目前已上市的HPV疫苗包括默克公司研制的四價疫苗Gardasil(HPV6/11/16/18）, 九價疫苗Gardasil 9，HPV6/11/16/18/31/33/45/45/52/58），葛蘭素史克公司研發(fā)的二價疫苗Cervarix（HPV16/18)；2020年初由廈門大學(xué)夏寧邵教授團隊和養(yǎng)生堂萬泰聯(lián)合研制的國產(chǎn)二價HPV疫苗獲批上市了，使我國成為繼美國、英國之后世界上第三個可實現(xiàn)宮頸癌疫苗自主供應(yīng)的國家！

價格是影響疫苗普及率的重要因素之一，多款HPV疫苗的上市和國產(chǎn)化使得疫苗的普及率可以得到進一步提升。疫苗的單劑價格主要取決于生產(chǎn)純化疫苗的成本。通過綜合考慮純度、產(chǎn)量、生物活性和下游處理成本之間的關(guān)系，可以實現(xiàn)低成本高效益的疫苗生產(chǎn)。例如使用昆蟲桿狀病毒表達系統(tǒng)生產(chǎn)VLP的關(guān)鍵是高滴度重組桿狀病毒的協(xié)同生產(chǎn)。

目前國內(nèi)已成功獲批上市的 HPV 疫苗中，1款為大腸桿菌表達系統(tǒng)生產(chǎn)，3款為酵母表達系統(tǒng)生產(chǎn)，1款為桿狀病毒/昆蟲細(xì)胞表達系統(tǒng)生產(chǎn)；另外，存在 16 款臨床在研或已獲 IND 批準(zhǔn)的 HPV 疫苗源于上述三種表達系統(tǒng)。其中昆蟲系統(tǒng)以及酵母系統(tǒng)均以可溶性的表達為主，經(jīng)過培養(yǎng)后，收獲裂解，然后經(jīng)過純化以及解聚和重組裝等工序，而大腸桿菌則可以通過包涵體或者可溶方式表達，其后經(jīng)過菌體收獲，裂解以及純化，解聚，重組裝等，因其表達周期比較短，具有產(chǎn)能易放大和生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢。

圖1：上市的HPV疫苗Cervarix, Gardasil, and Gardasil-9 制備工藝總結(jié)

目前上市的和在研的HPV疫苗都是基于重組HPV的L1蛋白形成的病毒樣顆粒（VLP）技術(shù)，只有與天然病毒一樣結(jié)構(gòu)的VLP方可誘發(fā)預(yù)防HPV感染所致疾病的免疫原性。HPV疫苗的工藝非常復(fù)雜，特別是下游純化過程中會面臨許多挑戰(zhàn)和難點：

1、大腸桿菌表達的 HPV 抗原蛋白大多數(shù)以包涵體形式存在，且宿主細(xì)胞中含有內(nèi)毒素，原液制備中需進行內(nèi)毒素的控制。

2、不管哪一種表達方式，均需要在下游工藝處理中進行解聚和復(fù)聚，以便最終獲得結(jié)構(gòu)和粒徑均一的VLP，以保證免疫原性。

3、在HPV多種型別的工藝制備中，如何獲得一個可通用的純化工藝平臺以及兼具高效和穩(wěn)定是非常重要的。

通常在HPV的下游層析工藝中，一般采用陽離子（SP）進行捕獲，然后采用疏水（Phenyl or Butyl)或者羥基磷灰石(CHT II型）進行精純。經(jīng)過兩步到三步的純化，可以達到98%以上的純度，且獲得相對較高的收率水平。詳細(xì)參加下圖：

圖2：HPV疫苗的下游工藝路線參考

640 (3).png

圖3 & 4：典型的昆蟲細(xì)胞表達HPV制備工藝與效果評價

百林科在該工藝中可提供的幾款填料具備以下典型特點：

Maxtar S

具備高流速，反壓低的特點，可見壓力流速曲線（下圖）易于放大生產(chǎn)，目前該基架生產(chǎn)的其他產(chǎn)品，已經(jīng)順利實現(xiàn)1.6m柱子的放大生產(chǎn)。

圖5：MaXtar 基架在300mm柱子的壓力流速曲線

MaXtar Phenyl or Butyl HR

兼具高分辨率和高流速的特性，能有效去除HPV上游發(fā)酵中的宿主相關(guān)雜質(zhì)以及相關(guān)副產(chǎn)物等效果。

I 和II型羥基磷灰石

百林科可以提供I 和II型羥基磷灰石，用于精純步驟，有效去除內(nèi)毒素以及雜質(zhì)等。用于HPV時做進一步精純，采用NaCl梯度進行洗脫，可以顯著的提高HPV的純度水平（見圖6）。百林科羥基磷灰石球體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，粒徑均勻（見圖7）。因其獨特的分離特性，可同時實現(xiàn)陽離子交換和鈣金屬親和兩種分離機制，廣泛應(yīng)用于HPV疫苗，雙抗，重組蛋白，多糖肺炎疫苗等的應(yīng)用。

圖6：CHT II 型在純化HPV中的應(yīng)用

圖7：百林科CHT球體

使用質(zhì)量更好、綜合效益更高的層析耗材可以為HPV疫苗的下游純化工藝降本增效，從而進一步提升HPV疫苗的普及率，讓更多女性得到保護。百林科能夠為疫苗生產(chǎn)企業(yè)提供完善的層析純化解決方案：科技成就生命創(chuàng)想，相信生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展在未來會守護更多人的健康！

參考文獻：

An Update on Human Papilloma Virus Vaccines: History, Types, Protection, and Efficacy

Production and purification of human papillomavirus type 33 L1 virus-like particles from Spodoptera frugiperda 9 cells using two-step column chromatography

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