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重新定義超潔凈工藝：從源頭降低顆粒物風(fēng)險，保障患者用藥安全

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注射劑藥物廣泛用于各種疾病的治療，其產(chǎn)品質(zhì)量在確?；颊甙踩退幬锆熜Х矫嫫鹬P(guān)鍵作用。顆粒物污染是注射劑藥物中的一個重要質(zhì)量問題。顆粒物的存在可能對患者構(gòu)成潛在的安全風(fēng)險。顆粒物進(jìn)入體內(nèi)可能堵塞血管，導(dǎo)致肺栓塞、局部炎癥或肉芽腫形成；顆粒物中的化學(xué)物質(zhì)可能潛在浸出，導(dǎo)致化學(xué)毒性或藥物降解，直接危害患者用藥安全。

顆粒物的重要性

顆粒物在注射藥物產(chǎn)品中的存在是一個長期挑戰(zhàn)，也是全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)討論的焦點。盡管現(xiàn)代制造工藝和檢測技術(shù)已經(jīng)非常先進(jìn)，但仍無法完全保證產(chǎn)品中不存在顆粒物。顆粒物的來源包括制造過程、包裝材料、儲存條件、運輸和最終用戶的操作等。近年來，注射劑中顆粒物污染問題及其引發(fā)的藥品召回事件在全球范圍內(nèi)頻發(fā)，已成為藥品質(zhì)量控制領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在2017年5月至2022年5月的五年間，共發(fā)生344起藥品召回事件，其中因顆粒物污染導(dǎo)致的召回事件高達(dá)30起，占總召回事件的9%，這一比例僅次于微生物污染。

顆粒物的分類

注射劑中的可見異物（Visible Particle）系指除氣泡以外非有意添加的、可隨液體流動、不溶的顆粒，如金屬屑、玻璃屑、纖維、橡膠、沉淀物等。FDA指南草案未明確可見異物大小，中國藥典明確指出可見異物的粒徑或長度通常大于50μｍ。

不溶性微粒（Sub-visible Particle）與可見異物相對應(yīng)，意指不溶于水和有機(jī)溶劑，非代謝性的，肉眼所看不見的顆粒物，一般指的是粒徑小于50μm。

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顆粒物的來源

為確保藥品質(zhì)量并降低臨床風(fēng)險，應(yīng)在產(chǎn)品開發(fā)過程對顆粒物進(jìn)行風(fēng)險評估。采用適當(dāng)?shù)姆治黾夹g(shù)識別出典型可見異物并對其尺寸、數(shù)量及組成成分等進(jìn)行表征分析，進(jìn)一步追溯其潛在來源并評估風(fēng)險等級，從而有針對性地制定顆粒物污染控制策略。顆粒物的來源通常包含固有異物、內(nèi)源性異物與外源性異物。

在制定內(nèi)源性異物的控制策略時，需針對不同來源采取相應(yīng)的措施。對于可能由生產(chǎn)設(shè)備及耗材（如配液罐、配液袋、生產(chǎn)管路、硅膠管、過濾器、墊圈、灌裝針等）、原輔料或直接接觸藥品的包裝材料（如玻璃瓶、塑料瓶、膠塞、硅油等）引入的內(nèi)源性異物，應(yīng)從源頭進(jìn)行嚴(yán)格控制。具體而言，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性，謹(jǐn)慎選擇符合制劑需求的工藝耗材和原輔包材，并制定比成品可接受標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格的入廠標(biāo)準(zhǔn)。同時，需重點關(guān)注清洗工藝對設(shè)備、直接接觸藥液的工藝耗材及藥包材的清潔效果，確保其能夠有效清除異物或顆粒。通過上述措施，可以最大限度地減少與制劑相關(guān)的內(nèi)源性異物產(chǎn)生，從而降低異物引入的風(fēng)險。

顆粒物的監(jiān)管要求

中國藥典2020年版對不溶性微粒的要求與美國藥典（USP 32）、日本藥典（JP 15）、歐洲藥典（EP 6.0）已基本保持一致，但在具體檢測方法上仍存在部分差異。此外，美國藥典中不溶性微粒檢測除了注射劑通用的USP<788>章節(jié)外，還專門針對治療性蛋白注射劑（USP<787>）和眼用制劑（USP<789>）單設(shè)章節(jié)，要求更加清晰。

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表1：不同藥典對注射劑不溶性微粒的監(jiān)管要求

可見異物是注射劑一項重要的質(zhì)量控制指標(biāo)，國內(nèi)外藥品審評及監(jiān)管機(jī)構(gòu)都高度關(guān)注注射劑中可見異物的檢查和控制。國內(nèi)外藥典均規(guī)定注射劑應(yīng)對可見異物進(jìn)行檢查，并制定了可見異物檢查方法通則，包括檢查方法和結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)。中國藥典規(guī)定注射劑不得檢出明顯可見異物，對于點狀物、2ｍｍ以下的短纖維和塊狀物等微細(xì)可見異物也根據(jù)不同類型藥物和不同給藥途徑制定了相應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。美國藥典規(guī)定注射劑應(yīng)基本不含可見異物，歐洲藥典和日本藥典對注射劑中可見異物的要求與美國藥典相似。同時各國藥典和相關(guān)技術(shù)要求均明確注射劑生產(chǎn)過程中應(yīng)對可見異物進(jìn)行100％檢查并同時剔除不合格產(chǎn)品。

—— 百林科對顆粒物的解決方案——

為確保藥品質(zhì)量，除菌過濾后的工藝耗材應(yīng)嚴(yán)格控制顆粒物水平。除菌過濾組件、灌裝管路和一次性灌裝袋等直接接觸最終藥品包裝（如西林瓶、預(yù)充針等）的材料，由于缺乏選擇性去除機(jī)制（如除菌過濾），其原始顆粒物水平將直接影響最終藥品包裝內(nèi)藥物溶液的潔凈度。顆粒物的來源可分為一次引入和二次引入：一次引入主要源于原材料本身攜帶的顆粒物；二次引入則主要產(chǎn)生于制袋工藝過程中，由環(huán)境、人員衣物、設(shè)備表面及工具等轉(zhuǎn)移而來。此外，部分原材料的材質(zhì)特性或加工后的形態(tài)可能導(dǎo)致顆粒物在過程檢查中難以被有效識別，進(jìn)一步增加了質(zhì)量控制的風(fēng)險。因此，嚴(yán)格控制顆粒物的引入途徑對于確保藥品安全性至關(guān)重要。

百林科經(jīng)過為期一年的技術(shù)研發(fā)與工藝優(yōu)化，創(chuàng)新性地將水洗工藝與B+A級潔凈環(huán)境（以下簡稱超潔凈工藝）進(jìn)行系統(tǒng)性整合。通過連續(xù)三個生產(chǎn)批次的工藝驗證，結(jié)果表明該工藝體系能夠顯著降低產(chǎn)品顆粒物水平。為全面評估該創(chuàng)新性超潔凈工藝在灌裝袋類產(chǎn)品生產(chǎn)中的普適性和工藝穩(wěn)定性，百林科研究團(tuán)隊采用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念，建立了完整的驗證方案。驗證結(jié)果表明，該工藝的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）均符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。

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表2：百林科超潔凈工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參考

為最大限度地控制一次性灌裝袋產(chǎn)品的原始顆粒物水平，百林科建立了科學(xué)的驗證模型。該模型采用15L灌裝袋（含16條灌裝通道）作為研究對象，系統(tǒng)性地從管路組件沖洗吹掃烘干、袋體組件蕩洗吹掃、袋體組裝以及模擬運輸?shù)榷鄠€關(guān)鍵環(huán)節(jié)開展研究與驗證，全面評估各工藝步驟對顆粒物水平的控制效果，從而確保一次性灌裝袋產(chǎn)品滿足嚴(yán)格的潔凈度要求。

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注：數(shù)據(jù)來源于百林科工藝驗證報告

盡管現(xiàn)代制造技術(shù)和質(zhì)量控制措施的進(jìn)步已顯著降低了顆粒物污染的發(fā)生率，但徹底消除顆粒物仍面臨諸多挑戰(zhàn)。百林科通過創(chuàng)新的超潔凈工藝，從源頭有效降低了顆粒物污染的風(fēng)險，為患者用藥安全提供了堅實保障。這一突破不僅體現(xiàn)了技術(shù)的前瞻性，更彰顯了對藥品質(zhì)量與患者健康的高度責(zé)任感。

半成品配制方案